一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰针灸审计研究工作所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（取而代之）常规放射治疗进行了操纵系统流行病学，文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发生率仍急遽增长，现有 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食能力共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，治疗仍是放射治疗的基石，但无论如何改良术式，无论如何采用治疗都很难进一步大大提极高猎食能力，必须借助常规放射治疗手段。

操纵系统靶向放射治疗和抗体疗法已被断定必要，历史学者查询了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可动治疗皮肤癌的关的 II/III 期针灸实验，以评核（取而代之）常规放射治疗对持续性皮肤癌的。

常规放射治疗

常规放射治疗的针灸实验主要极高度集中所在转移腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食能力 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，大部分针灸实验针对持续性 II 期病征或 IV 期病征。放射治疗方式除此以外肌肉注射、抗体放射治疗、酪氨酸、狂犬病、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 衍生物（参阅示意图 1）。

示意图 1 皮肤癌操纵系统放射治疗的发展

1． 肌肉注射

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移开放性皮肤癌的标准放射治疗建议书，中所位猎食为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 抗体放射治疗

抗体疗法是通过酪氨酸病征抗体操纵系统、增强抗体应答来对防乳腺癌，应用行业现状极佳。由于皮肤癌是抗体原开放性最强的乳腺癌之一，近数十年该行业研究工作较广， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批复常用常规放射治疗，2011 年开始抗体则会衍生物逐渐普及化，这些抗体疗法有不够极高的反应会率、不够长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 放射治疗不够早皮肤癌的效果未曾获得断定，FDA 批复 IFNa 常用常规放射治疗是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机相异 实验（RCT），该实验推断极高剂量 IFNa 必须拉长无开刀猎食（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相较较小（n = 280）且研究工作推断药物毒开放性很强。之前的 RCTs 和其他研究工作都未能断定 IFNa 能拉长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物不存在争议的另一个状况就是其轻微的毒开放性效用轻微降低了病征的猎食精确度。未来研究工作应专注辨别受益于 IFN 放射治疗的亚组成年人，以不致无获益成年人接纳不必要的放射治疗。现有发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡改良型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已完毕的持续性皮肤癌常规放射治疗的 III 期针灸实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异观察开放性研究工作往北OS, RFS, QoL, 毒开放性稳定状态R完毕一段时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹他汀

相异1年极高剂量重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒开放性

稳定状态

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

管控

3 年伊匹他汀

相异

临床实验

往北

OS, RFS, QoL, 毒开放性

稳定状态

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母他汀

相异

1 年极高剂量重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒开放性

稳定状态

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

管控

1 年帕母他汀

相异

临床实验

往北

OS, RFS

稳定状态

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹他汀和临床实验匹配纳武他汀

相异

1 年纳武他汀和临床实验匹配伊匹他汀

往北

OS, RFS

稳定状态

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

临床实验

往北

OS, RFS, QoL, 安全开放性

稳定状态

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

管控

1 年极高达纳沙尼或曲美替尼

相异

临床实验

往北

OS, RFS, 安全开放性

稳定状态

C

完毕一段时间

2018

请注意

R-雇用，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无开刀猎食，QoL-猎食放射治疗

2) 狂犬病

皮肤癌狂犬病可正向会有的抗体反应会以阻止转移。皮肤癌细胞核表极高达多种各不相同的关的防原，最期望的狂犬病是能值得注意所有关的防原供防原递呈细胞核（APC）辨别并正向充分的抗体应答。早期防原异质开放性和正向的抗体正向相较较强，此时狂犬病可能不够好地发挥效用。

为了让免疫细胞核归因于的狂犬病是典改良型的个体化放射治疗，但制备这些狂犬病耗时很久，这给同种当是狂犬病的应用行业留下了空间。既往针灸实验推断现有的同种当是狂犬病的欠佳，有些甚至可能有害物质，而免疫狂犬病现状极佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让免疫树突状细胞核（DC）放射治疗 III/IV 期术后病征，6.4 年中所位随访期进行时有 1/3 病征无病猎食且最多 50% 的病征存活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞核毒开放性 T 细胞核关的防原 4（CTLA-4）是抗体则会受体衍生物，CTLA-4 紧密结合 APC 能正向 T 细胞核功用，进而削弱病征自身的抗体反应会。伊匹他汀可以绕过 CTLA-4 效用，促进 T 细胞核正向和增殖。针灸主治医师需要举动伊匹他汀的副效用，最典型的极高血压除此以外病症、胆管癌、荷尔蒙操纵系统副反应会（如外周机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 除此以外推断伊匹他汀非常大大大提极高 III-IV 期病征中所位 OS，28.5% 的病征性疾病获得了操纵。因此欧洲药品管理机构（EMA）于 2011 年批复伊匹他汀常用 III 和 IV 期不可动治疗皮肤癌病征的放射治疗。现有有数项针灸实验仍在进行，以研究工作各不相同剂量伊匹他汀针对各不相同再行病征的。

4) 防 PD-1 防体

程序开放性生还受体-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是细胞核表面的 T 细胞核共正向受体。正常人组织起来中所 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后必须正向主因的抗体应答，延续抗体耐受。皮肤癌细胞核表极高达 PD-L1 必须正向 T 细胞核正向和增殖，防 PD-1 防体必须绕过这一效用。

相比伊匹他汀，防 PD-1 防体的副效用较多于频发但毒开放性相当，主要的副效用除此以外病症、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、荷尔蒙性疾病、鼻窦炎、肾功用有所改善以及红疹、瘙痒症等皮肤毒开放性反应会。

2015 年 EMA 批复防 PD-1 防体纳武他汀和帕母他汀常用放射治疗不可动治疗的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年末 FDA 批复联合应用行业纳武他汀和伊匹他汀放射治疗不够早皮肤癌。研究工作断定纳武他汀非常大大大提极高 BRAF 野生改良型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项关的针灸实验比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体常用可动治疗不够早皮肤癌病征的，现有实验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

有约 50% 的皮肤癌病征不存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。酪氨酸的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过酪氨酸丝裂原正向受体磷酸化（MAPK）通路在细胞核增殖中所发挥最重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的代谢物磷酸化。

研究工作推断 BRAF 衍生物威罗菲尼和极高达纳沙尼必须所致 III-IV 期 BRAF 等位基因的病征归因于强烈的应答，但 6～8 年末后病征会出现乙改良型肝炎和性疾病方面，这种乙改良型肝炎大部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 等位基因（参阅示意图 2）。

联合应用行业 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必须拉长 PFS 和 OS，增加反应会率。典型的药物副反应会除此以外关节痛、疲劳、肥大、恶心和病症，BRAF 衍生物还能所致肤损害，如红疹、；也、主因角化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 衍生物频发乙改良型肝炎的原理

取而代之常规放射治疗

取而代之常规放射治疗不仅能改善虚拟的病因，还能大大提极高治疗动治疗率和局部操纵率，其必须通过监测反应会和术后病理进行评核，对取而代之常规放射治疗不应答的病征可以改用不够适合于的管控。持续性皮肤癌的取而代之常规放射治疗还处在早期阶段性，以抗体放射治疗为主，除此以外酪氨酸、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，关的针灸实验仍在进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复常用放射治疗不够早皮肤癌。T-VEC 必须在细胞核中所复制并刺激这些细胞核归因于白血球核-巨噬细胞核的屋刺激突变（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（取而代之）常规放射治疗在不够早皮肤癌的极佳造成了较广的关注，大家都在翘首期待 III 期针灸实验的测试结果，鉴于中期实验观察到的连带事件轻微影响病征生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食精确度的评核。

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总编辑： 汪宇慧