Cell：哈佛医学院董民一个团队首次在肠球菌中发现新型穿孔毒素

肠胃孢子虫（Enterococcus）是肠胃道中的一种共生微生物，广泛分布于生态系统中，包括池中、酸性、蔬菜食品等进食和蟑螂、鸟类、海洋生物、两栖类等野生动物的肠胃道及异味中。从20世纪70中期开始，肠胃孢子虫感染者的发生率和生存率都稍稍上升。由于这些肠胃孢子虫具备很强的致病性并且很不易利用在此之后致病性状，肠胃孢子虫感染者通常很危险，直到现在已成为医院里仅限于的多重致病微生物感染者乃是之一。由致病性肠胃孢子虫而引发心内膜炎、尿路感染者和菌血症而导致的患者死亡率可高达25%以上。

微生物肽外有毒是很多病菌微生物的主要武器。获得有毒性状通常是“良性”微生物演变和动物的主要病原的关键一步，比如非病菌麻疹杆菌可以通过噬菌体感染者获得表达麻疹有毒的性状从而变成病菌菌。肠胃孢子虫中先前并不会推测专门针对人和两栖类细胞核的肽有毒。本研究成果首次推测和正确性肠胃孢子虫获得了针对人和两栖类细胞核的肽有毒，推断出了肠胃孢子虫在毒意志力和病菌催化反应方面令人担忧的潜在演化，世人高度疑心。

2022年3月7日，麻省理工学院该学院波士顿儿童医院董民研究成果小组等在 Cell 期刊在线发表了题为：Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors 的研究成果论文，该研究成果首次引述在肠胃孢子虫中推测一类在此之后接可分处肽有毒三兄弟（命名为 Enterococcus pore-forming toxin， Epx）。

这个三兄弟中的一些核心成员可以特异性靶向人和动物细胞核，并且在人细胞核上的毒性小于可知的免疫，说明了其潜在的病菌性。

肽有毒的推测传统文化上是从研究成果可知营养不良和病原方式从，然后找到病菌的有毒。很多全人类的病菌微生物和病毒都演化于自然界中，传统文化研究成果通常受限于被动准备好微生物利用某种对人病菌的能意志力以及准备好临床诊断上建立起某种营养不良和微生物的联系。这次的关键推测则是起回溯到从野外采集分离各种肠胃孢子虫微生物并开展大规模性状组核酸，通过生物信息学深入研究成果找到潜在的新有毒性状，然后再通过内部结构和细胞内蛋白的研究成果在分子池中平上单独说明有毒的功能和细胞内特异性。这项研究成果独有了这两项“后性状组时代”对微生物毒意志力q和潜在病菌催化反应的研究成果新途径，单独推断出了潜在病原和病菌毒意志力q的存在和催化反应，发放了先发治“菌”的某种程度，为防治未来新兴病原做好准备。

这项研究成果的主要可分

接可分处有毒是微生物的常见于有毒类型式。被微生物以聚合形式增生出来以前，它们会在细胞内细胞核上聚集并逐步形成跨膜接可分处连接线。接可分处有毒可以毁损细胞内上皮屏障、杀死免疫及组织细胞核， 因此是很多病原的最重要病菌q。典型式的接可分处有毒比如α型式细菌感染效 (α-Hemolysin； Hla），是白色葡萄孢子虫 （Staphylococcus aureus）中最重要的病菌q。以α型式细菌感染效为代表的这一类接可分处有毒通常由7个聚合聚可分逐步形成一个β桶（β-barrel）跨膜接可分处连接线 ，其经典内部结构早在1996年就通过晶体内部结构微生物学方法解析。

为了探究Epx的分子机制，董民研究成果小组与麻省理工学院该学院的Jonathan Abraham研究成果小组和吴皓任教研究成果小组可分作，通过晶体学和冷冻电镜的方法分别解析了Epx1和Epx4的内部结构。结果声称Epx1和Epx4属于β桶接可分处有毒三兄弟（β-barrel pore-forming toxin family）。其整体内部结构与传统文化的α型式细菌感染效三兄弟核心成员比较像，包含由β-sandwich区域构成的cap糖肽、芳香族富集的疏池中性rim糖肽和由β桶逐步形成跨膜接可分处连接线stem糖肽。有意思的是，与传统文化β桶接可分处有毒三兄弟逐步形成的七聚体接可分处连接线不尽相同，Epx1和Epx4都逐步形成了八聚的接可分处连接线内部结构。另外一个和可知接可分处有毒不尽相同的地方是Epx1和Epx4都在膜外糖肽上方逐步形成了一个额外的β桶内部结构 （命名为 “Top”糖肽）。对Top糖肽的几个关键残基的甲基化研究成果表明这个糖肽对Epx接可分处连接线的逐步形成和稳定发挥了最重要功用。这些特有的内部结构特征声称Epx有毒逐步形成β桶接可分处有毒三兄弟中的一个独特的分支。

为了探究这些有毒在肠胃孢子虫病菌过程中的功能机制，

麻省理工学院该学院波士顿儿童医院的熊小哲助手、田松海助手、麻省理工学院该学院的杨盼助手以及理查德·里德国家军事医疗中心Francois Lebreton助手为该撰文一同第一

原始出处：

Xiaozhe Xiong， et al. Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors. Cell， 2022.